導讀
腦中「暗物質」現形記∕潘震澤
神經科學研究於二十世紀後半葉有突飛猛進的發展；這一點從坊間給大眾閱讀的神經科學書籍的出版數量與速度上，可見一斑。這一點其實並不難瞭解，因為腦是掌管人感覺、運動、思想、情緒等功能的器官，更是造成人之所以為人的「心靈」所在；因此，神經系統的解剖、生理、藥理、病理以及行為等各個面向，都讓人神往。還有最重要的一點，腦是人體內最後一塊的未知領域，更是吸引了許多研究者的興趣與投入。
神經系統的主角一向是稱作「神經元」（neuron）的細胞，因為它長相突出、充滿活力，且多才多藝；由神經元發出細長的神經纖維（軸突）可傳導電訊，其末梢並與其他神經元以突觸相連，形成複雜的神經網絡。目前熱門的神經科學研究，就是試圖建立完整的腦神經連結圖譜，並仿效人類基因組計畫，稱之為「人類神經連結組計畫」（Human Connectome Project）。甚至有神經科學家宣稱：「我的神經連結組就等於我這個人。」（I am my connectome.）
然而多數人可能有所不知，神經元最多只占腦中細胞總數的一半，甚至少至十分之一，其餘的非神經細胞則統稱為「膠細胞」（glia）；顧名思義，就是類似結締組織細胞、將神經元給黏接起來的支持細胞。膠細胞可分為四大類：許旺細胞（Schwann cell）、星狀細胞（astrocyte）、微膠細胞（microglia），以及寡樹突細胞（oligodendrocyte）；除了許旺細胞位於周邊神經外，其餘都只存在於中樞神經（腦與脊髓）。
膠細胞的一頁發現史與神經元的幾乎一樣長，但受到的重視卻遠遠不如。其中緣由很簡單，因為腦中發號司令的是神經元，一如人類社會的領袖人物，受眾人矚目；至於默默待在一旁的膠細胞，就好比占了絕大多數的社會大眾一樣，乏人聞問。幾十年來，膠細胞在生理學、甚至神經科學的教科書裡，都只有薄薄幾頁甚或短短幾段的介紹；因此，不要說一般大眾，就連多數生理學家與神經科學家對膠細胞也不甚了了。
膠細胞一般為人所知的功能，包括提供神經組織支撐、絕緣與營養、清除細胞間多餘的離子與神經遞質、協同微血管內皮細胞形成屏障，以及防禦外侮等；對神經系統的健康與正常運作而言，都是重要功能。譬如靠電脈衝傳導訊息的神經元之間如無膠細胞的間隔絕緣，將會短路，一切也就亂了套。更重要的是：電脈衝在神經軸突上的跳躍式快速傳導，就是靠膠細胞形成的絕緣髓鞘幫忙。神經要是少了髓鞘，神經傳導就無法順利進行，也就會出現如多發性硬化症（multiple sclerosis）患者身上的各種感覺與運動缺失症狀。
再者，神經組織必須嚴格維持其細胞外液的組成，包括各種離子的組成與濃度，否則神經元將無法維持穩定的膜電位，不是隨意放電就是不能產生動作電位，而造成各種問題。膠細胞能吸收神經元放電時釋出細胞外的鉀離子，以維持細胞外液的濃度，因此是維持神經元電力的重要推手。還有就是血液中的各種化合物（包括食物成分、藥物及代謝產物等）不應該隨便進入神經組織，否則就可能影響到神經元的正常運作。為了保護敏感的神經元，構成腦中微血管管壁的內皮細胞不單排列緊密，外頭還有膠細胞包圍，形成「血腦障壁」（blood-brain barrier）這種重要的保護裝置，以分隔腦組織液與血液。
雖然膠細胞的這些功能早為人知，但一般都將其歸入管家類的打雜任務，並不認為它們主動參與了神經系統的運作，直到近二十年前、包括本書作者在內的科學家發現：膠細胞不但能監聽神經元的放電活性，同時還會利用鈣離子在膠細胞內部以及膠細胞之間傳遞訊息，形成膠細胞網絡。再者，膠細胞的細胞膜上也帶有各種神經遞質（neurotransmitter）的受體，可對神經元分泌的神經遞質反應。尤有甚者，膠細胞本身還會分泌膠細胞遞質（gliotransmitter），好比牛磺酸（taurine）、ATP、D—絲胺酸等，更模糊了神經元與膠細胞的分界。
膠細胞在監聽神經元活性後，可做出許多反應，包括引起血管放鬆或收縮以增加或減少局部血流供應、改變神經末梢的形狀以增加或減少神經突觸的接觸面積，以及釋放各種因子以增加或減少神經突觸的數目等。經由這些變化，膠細胞可直接或間接影響神經元的作用以及神經網絡的建立。
膠細胞的重要性還不僅於此；從胚胎發育期起，膠細胞就主導了神經元在腦中的移動與分布。某種原始膠細胞會在胚腦當中形成類似建築鷹架的構造，好讓新生的神經元得以順著它們前往目的地。等神經元固定下來後，就會發出或長或短的軸突，前往其標的細胞（可以是另一個神經元、肌肉、腺體或血管等），形成以突觸為連結的神經網絡；這個過程，也仰賴沿途的膠細胞指路。如果膠細胞在發育階段因基因突變、藥物（包括酒精）或其他因素而受損，將造成各種神經病變，從水腦到智力遲滯不等。甚至人類心智能力的成熟，也要仰賴膠細胞；像前額葉神經纖維的髓鞘化，一直要到二十來歲才完成，也給「成年」下了新的定義。
膠細胞引導神經元發育與生長的作用，在神經組織受傷後的復原工作上，更是舉足輕重。無論是由外力造成、還是由腦血管病變（中風）引起的腦部傷害，輕則半身不遂，重則性命不保。若是脊髓受傷，則視位置而定，可能造成下半身或全身癱瘓。膠細胞在神經組織受傷後除了幫忙修復以降低損害程度外，由膠細胞形成的傷疤組織則阻礙了神經軸突的再生。中樞神經的難以再生，可是惡名昭彰，但周邊神經系統的膠細胞不但不會阻礙軸突再生，反而會引導新生的軸突前往正確的位置。科學家如能找出中樞與周邊膠細胞的作用差異，將可能幫助於成千上萬的脊髓受傷患者，功德無量。
幾乎所有神經系統的正常功能，好比學習記憶、清醒睡眠，甚至高階的思想智力功能，都有膠細胞的參與。舉個極端的例子：愛因斯坦大腦裡的神經元數目與一般人無異，但膠細胞數目卻有顯著增加；由於神經突觸的連結受膠細胞控制，因此膠細胞也就控制了我們的神經連結組，重要性自是不可小覷。但膠細胞對神經系統的作用層面之廣，以及在臨床醫療上的應用潛力之大，還得從病理的角度才能一窺究竟。
除了前述多發性硬化症是由構成神經髓鞘的膠細胞受損所造成之外，幾乎所有的腦病變都有膠細胞的參與：像腦瘤絕大部分是膠細胞瘤（glioma）；引起愛滋病的人類免疫缺陷病毒（HIV）除了侵犯特定的T淋巴球外，就是腦中的微膠細胞；引起普利子症（prion disease）與阿茲海默症（Alzheimer's disease）的腦中不正常摺疊蛋白，除了堆積在神經元當中外，也包括了膠細胞；由運動神經元死亡造成的肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS，俗稱漸凍人）很可能是由位於運動神經元外圍的膠細胞失去了保護作用所致；同樣的，造成帕金森氏症（Parkinson's disease）患者腦中多巴胺神經元的死亡，也有膠細胞的參與；其餘如癲癇（epilepsy）、偏頭痛（migraine）、慢性疼痛以及一系列精神疾病（好比精神分裂、抑鬱與躁狂等）的成因，膠細胞也都扮演重要的角色。
從演化的觀點來看，神經元與紅血球、骨細胞等體內許多專業化細胞一樣，都已分化到只專精某項技能，以至於連日常生活都需要旁人打理的地步。再者，成熟的神經元基本上不能再生，並且得伴隨人度過一輩子，而不像紅血球只有一百多天的壽命，隨時可被新生的血球取代，因此，維護神經元的健康成了一等要事，也是膠細胞的主要任務。
人體健康靠的是所謂的恆定（homeostasis），也就是體內所有參數都處於一種動態的平衡；如果有任何參數偏離其平衡值太遠以及時間太長，人就生了病。神經系統的主角雖然是神經元，其恆定卻靠膠細胞維持；因此鮮花綠葉，缺一不可。忽視了膠細胞的神經科學研究，得出的自然是不完整的知識；少了針對膠細胞的醫療保健，自然也達不到理想的效果。
膠細胞研究遠遠落後於神經元研究之後，除了表面上膠細胞不如神經元耀眼外，方法學的不足也是原因之一。由於神經元具有發出電脈衝以及釋放神經遞質的能力，因此多年來科學家發展出的電生理、神經化學以及神經藥理的研究方法大都針對神經元，對膠細胞則用不上。直到利用對鈣離子敏感的螢光劑來偵測細胞內鈣離子濃度變化的造影技術發明後，科學家才總算有了直接觀察膠細胞運作的工具。
本書作者費爾茲就是最早觀察到當神經元興奮時，其周圍的膠細胞也出現胞內鈣離子波的人士之一；由他帶領我們走過膠細胞的一頁研究史，除了讓人有機會一窺腦中另一半不為人知的世界外，書中文字更表現出他對膠細胞研究的一份熱情。本書絕對是瞭解膠細胞不可或缺的入門之作，就算入行已久的神經科學研究者也會同筆者一樣，從閱讀中獲得許多意外的驚喜，特此鄭重推薦。
後記：個人於兩年前接下本書的翻譯工作，不想馬上又冒出之前翻譯的《凡德氏人體生理學》教科書改版新譯工作，以至於拖了半年還未能開工。心急之餘，只好商請先前合作過的楊宗宏與楊凱雯兩位幫忙，完成初譯，我再逐字逐句對照原文修改潤色，並統一全書遣辭用句及體例；因此這本書是三位譯者的腦力結晶，彌足珍貴。本書的第一部與第三部由宗宏負責初譯，第二部則由凱雯負責，最後的成品以及校訂工作則由本人完成；譯文如有任何缺失之處，責任都在本人身上。此外還要感謝北京大學神經科學研究所于常海教授提供GFAP發現人伍福廉（Lawrence Eng）的中文姓名，讓更多華人知道前輩華裔科學家的大名與成就。
前言
人腦中上千億個神經元如何讓我們記得自己是誰？如何讓我們學習、思考，以及作夢？如何讓我們充滿熱情或憤怒？如何讓我們騎腳踏車或瞭解紙上墨跡代表的意義？如何讓我們從一群吵雜的人聲當中馬上就聽出母親的聲音？精神分裂症、抑鬱症，或諸如阿茲海默症、多發性硬化症、慢性疼痛與癱瘓等可怕疾病患者的神經線路到底出了什麼問題？
我們正處於對人腦有全新認識的轉折點；一世紀來的傳統看法，特別是腦中神經元扮演的角色，將因此徹底改觀。一九九○年，科學家擠在暗室的電腦螢幕前看著資訊在奇怪的腦細胞間傳遞；它們不單跳過了神經元，同時還不使用電脈衝的溝通方式。在此發現以前，科學家一直以為腦中訊息只有使用電的方式經由神經元流動。事實上，我們腦中只有百分之十五的細胞屬於神經元；其他稱為膠細胞的腦細胞則一向遭到忽視，被認為只不過是電子神經元之間的填充物質罷了。它們被稱為「管家細胞」，給貶為做家務事的細胞僕人。打從膠細胞被發現以來，它們就遭到忽視，時間超過一世紀之久。
如今，科學家發現這些奇怪的腦細胞也會彼此相互溝通，這點讓他們驚訝不已。這些細胞不但能感知在神經線路中流動的電氣活性，而且還能對其有所控制。這些發現已經顛覆了科學家對於腦部的基本認識。
科學家怎麼可能這麼長時間一直忽視這另一個腦？由於膠細胞不會發出電脈衝，因此神經科學家用來監測神經元的電極探針聽不到膠細胞的傳訊。膠細胞不像神經元那樣以突觸連結成線路；它們不使用推倒骨牌的方式，將訊息一路傳遞下去，而是將訊息以廣播的方式傳遍整個大腦。
這些新發現將如何改變我們對心智的瞭解？當我們探索腦中這塊新領域時，是否能解開精神疾病如何讓人心智失常的奧祕？這項追求是否能找到如何讓腦部從疾病或傷害中復原的解答？
由膠細胞組成的另一個腦的發現就像初升的朝陽，照亮了腦科學當中的每一個層面，同時間影響了所有從事腦部研究的人。這是個仍在進行中的科學故事，其中有意外與轉折、洞悉與困惑、爭議與共識。一路上你會遇到一些真實但有趣的科學家，每個人都不一樣，甚至獨特，但他們都從事著一項最要求合作的人類活動：科學研究。
本書提供的資訊新鮮無比，大都還沒來得及進入教科書。這些資訊將改變你對腦部的認識，並提供重要的知識，幫助你以及你所愛的人維護健康。本書裝滿了神經科學與醫學的最新知識，透過參與其中的一位科學家雙眼，它將帶你身歷其境，親眼見識這一切。
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