科學人 6月號/2017 第184期

【醫療變形細菌】


再過幾個月，一小群罹患嚴重疾病的受試者將服用數十億個能吞食毒素的生物機器，以測試新型的疾病療法。新生物機器並非由金屬、電線或塑膠零件製成的機器，而是以生醫工程技術改造、能執行複雜醫療程序的生物――細菌。
美國麻州的生物科技新創公司Synlogic的研究人員，將讓受試病人每日服用內含數十億個大腸桿菌（Escherichia coli）的膠囊或藥水。這種微生物在我們腸道相當活躍，偶爾會引起感染，但通常與我們和平共處。全新打造的大腸桿菌不同之處，在於科學家修改了大腸桿菌的DNA，讓這些微小細菌變成一種生物機器，能持續吞食患者身體裡累積的有毒分子：氨。
罹患尿素循環代謝異常（urea cycle disorder, UCD）的病患，遺傳了帶有缺陷的基因，身體製造出的酵素有缺陷，無法分解高蛋白食物（例如肉類、雞蛋和乳酪）中的氮。正常肝臟酵素會把過量的氮轉化為尿素，隨著尿液排出體外；然而UCD患者的肝臟酵素無法分解體內的氮，堆在體內的氮產生有毒的氨在血液中循環，對大腦造成嚴重破壞。
原本腸道細菌就會攝取少量氨，運用其中的氮做為生長所需的養份。科學家透過新式基因工程技術讓微生物帶有新的「基因線路」（genetic circuit）︰把一系列的基因和調節基因的DNA片段連結在一起，宛如電子產品中的電晶體，能夠調控並開關基因。科學家把這種基因線路嵌入大腸桿菌的基因組，取代原本緩慢消耗氨的機制；帶有強化基因組的大腸桿菌一旦偵測到低氧環境（例如人類腸道），便會啟動大量消耗氨的模式。
Synlogic的基因修飾細菌在小鼠實驗中測試成功，如果它們也能吞噬人體裡的氨，那麼UCD患者每日服用這種細菌配方，也許就能終生不再發病。強化版基因修飾細菌有機會治癒這種嚴重的遺傳疾病，每年美國有100多名新的UCD患者確診，目前還沒有適當的醫療方法。Synlogic首席科學主管米勒（Paul Miller）說：「我們以全新微生物療法彌補患者缺失的生理功能，這種療法相當驚人且成效優良。」Synlogic公司正針對更常見的疾病包括躁性大腸症候群（IBD）、發炎、免疫疾病甚至癌症，設計類似的微生物基因線路。
基因經過改造的細菌比傳統藥物更有關鍵優勢，因為一般藥物是由化學物質組成，醫生唯一能調整的是劑量；而在微生物療法中，醫師能微調細菌的基因線路以增強治療效力，或調控細菌活化的時間，而且它們也具有關閉的功能，所以更加安全。細菌能感知和反應所處環境，因此可以設計基因經過改造的細菌，使其到達病灶部位再釋出治療藥物，這種選擇性標的功能可避開傳統藥物作用於全身所帶來的副作用。
基因修飾的細菌在人體內也有自我繁殖的能力，傳統藥物無法做到這點。當然這些微生物必須通過安全測試，研究人員也認同必須證明這些帶有強化基因的微生物不會排出人體而危害環境。美國食品及藥物管理局（FDA）已核准Synlogic公司於今年進行人體試驗，因為他們在UCD療法中使用的大腸桿菌菌株，之前已認定安全並且用來當做治療IBD的口服益生菌。如果完成人體試驗，該公司的微生物基因療法將成為基因工程學的新分支「合成生物學」在臨床應用上的首例。

醫療變形細菌

聽到「細菌」，大多數人的反應是避之為恐不及。如果要用細菌幫你治病，而且使用基因改造細菌，是不是令你更加毛骨悚然？
這不是科幻小說題材，或科學家天馬行空的點子。在合成生物學突飛猛進的20年中，整合分子生物學技術、電子線路工程概念，以及對人體與疾病的更多了解，我們已能巧妙操縱細菌的生理活動，讓這些變形細菌進入人體擔任醫生。
例如科學家能已利用大腸桿菌，去消耗尿素代謝循環異常（UCD）病人體內累積的氨；或是以沙門氏菌攜帶治癌藥物，待它們到達腫瘤核心後再釋出藥物。而且別擔心細菌逃走讓情況失控，因為它們也已改造為：離開人體就活不成。
以變形細菌治療UCD，從研發到展開人體臨床試驗只花了短短幾個月，美國食品及藥物管理局（FDA）還得頒佈新法規來管理這些「活體生物治療產品」。顯然，當創新發明走得太快，前方的路還來不及鋪！

說起天馬行空的想像力，天文物理學家絕不會讓生醫工程學家專美於前。克卜勒太空望遠鏡偵測到〈神秘恆星光之變〉，塵埃環、彗星群、星際介質，甚至黑洞都無法解釋，答案會是最後的科幻選項——外星文明的巨型工程？
2017年6月號《科學人》還有〈猜猜看，我是機器還是人？〉〈無人機乘風追蹤微生物〉〈哨語嘹亮傳山谷〉多篇令人驚奇的科學故事，就要激發你的想像力。

關於封面
基因修飾細菌比傳統藥物更有優勢，因為修復生命最好的方法就是利用生命本身！一群主要是工程師出身的研究人員，於大約20年前投入合成生物學領域，試圖安全改造所有生物以幫助人類並改善環境，目前已提出各種巧奪天工的新療法，進行測試以待問世。

2017未來醫學
28 醫療變形細菌
 文╱瓦德霍玆（Michael Waldholz）
 合成生物學家以電子線路的概念改造有害細菌的DNA，取代傳統生化藥物，成為新一代醫療利器。

32 合成生物誰能負責？
 文╱埃斯維特（Kevin M. Esvelt）

天文物理
36 神秘恆星光之變
 文╱卡迪耶（Kimberly Cartier）、萊特（Jason T. Wright）
 科學家從克卜勒太空望遠鏡的觀測資料中發現一顆怪異的恆星，亮度變化相當不尋常，這不一定是外星科技的傑作，但是目前提出的理論都難以解釋清楚。

神經科學
44 思覺失調遺傳之外
 文╱巴爾特（Michael Balter）
 科學家長久以來透過遺傳研究了解思覺失調症成因，但所知仍有限，搜索致病基因近年逐漸轉為探討可能提高罹病風險的環境因素。找出遺傳與環境複雜的交互作用並發展新療法，是當前要務。

機器人學
52 猜猜看，我是機器還是人？
 文╱馬可斯（Gary Marcus）
 電腦程式已能取巧通過分辨人工智慧的涂林測試，因此科學家絞盡腦汁提出新的評估方法，讓智慧機器協助人類實踐探索太空、解譯大腦等夢想。

55 AI需要新版涂林測試
 文／帕夫洛斯（John Pavlus）　

演化
58 還原恐龍本色
 文／溫塞爾（Jakob Vinther）　
 過去科學家只能透過猜測，描繪出恐龍身上的繽紛色彩。現在已能利用化石中保存的黑色素還原恐龍的真實樣貌，甚至一窺牠們不為人知的日常生活。

健康
66 核子醫學原料短缺　
 文╱沛普婁（Mark Peplow）
 全球數百萬名病患都仰賴一種稀有的放射性同位素，以進行醫學影像掃描來檢查疾病。然而，生產這種放射性同位素的老舊核反應器逐一關閉。

生物學　
72 無人機乘風追蹤微生物　　
 文╱史梅爾（David Schmale）、羅斯（Shane Ross）　
 大氣中的微生物會散播疾病，也可能改變天氣。科學家利用無人飛機與混沌理論，沿著氣流循線追蹤，嘗試找出這些微生物的移動模式。

考古學
78 珊瑚金字塔——大洋洲的古文明　
 文／沈川洲
 有別於舉世聞名的埃及、馬雅等古文明以岩石建造金字塔，大洋洲科斯雷古帝國堆砌出全球獨一無二的珊瑚金字塔。它們在太平洋上頹圮荒蕪數百年，直到科學家偶然驚見，揭開其神秘面紗。

語言學
84 哨語嘹亮傳山谷
 文╱麥爾（Julien Meyer）
 在智慧型手機、甚至摩斯碼發明前，有些住在偏遠地區的人們能用哨語傳訊達意，這種溝通方式至今仍讓語言學家大感驚奇，並視為文化遺產。


科學人觀點
6 鞋帶歷險記
 文／曾志朗

總編輯的話
8 我的珊瑚情緣
 文／李家維

讀者論壇
10

科學人新聞
12 看穿北韓核武疑雲
 仿生手握住希望
 先有杯狀巢還是圓頂巢？
 山崩預警即將上線
 從飲食窺見兩性不平等
 演化論課堂兼容並蓄
 雙語記憶長存
 邊走邊畫立體地圖
 一覽世界科技進展
 仿生機器人跳躍高手
 在家製備氫能源

形上集
22 兩堵科學高牆
 文／高涌泉

不可勝數
24 測謊裡的機率
 文／黃文璋

健康與科學
26 阿斯匹靈治癌症
 文／卡利爾（Viviane Callier）

專家看新聞
92 拋棄科學將危及民主
 文／佛里（Jonathan Foley）

資訊世界
94 打造超級電池
 文／波哥（David Pogue）

真真假假
96 嚴刑逼供沒有用
 文／薛莫（Michael Shermer）

反重力思考
97 不能說的研究
 文／米爾斯基（Steve Mirsky）

聊聊科學人
98 環環相扣的機械人生——顏鴻森
 文／吳文正

科學史沙龍
102 水井、木骨與醫學
 文／高英哲

科學人書摘
104 數學變魔術
 文／摘自《數學大觀念》

圖表會說話
108 西北航道行不通
 文／皮克（Katie Peek）

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自2002年創刊以來共11年榮獲出版界最高榮譽雜誌出版金鼎獎！身為全球科普雜誌的第一品牌，《科學人》一直領先報導全球最先進的科學脈動與產業趨勢，除生命演化及天文奧秘的探索外，也包括成就未來經濟創新的各種工具：「NBIC，Nano-Bio-Info-Cogno（奈米科技、生物科技、資訊科技與神經科技）」，及其聚合衍生的「長壽醫學」、「未來能源」、「淨化科技」、「即時通訊」、「人工智慧」及「前進太空」等產業趨勢內容。除了原Scientific American文章精確編譯外，台灣延伸企劃採訪篇章更佔40%以上，藉由淺顯易懂的編輯呈現方式，帶給產業精英、知識家庭、高中及大專院校師生最具未來性的知識力。

《科學人》雜誌即將於2017年2月滿15週年！15年來，在「廣」的方面，《科學人》月月帶給台灣讀者科學新知、科學新聞、重要科學研究；而在「精」的方面，《科學人》推出15週年特別獻禮：「博學誌」系列文集，滿足您在單一領域更深入、更全方位的知識渴望。

「博學誌」系列文集

問，時間為何物？（2016/9/20全新出版） 台灣大學物理系教授 高涌泉 專文導讀

窺探大腦（2016/10/20修訂版）  中央研究院院士 曾志朗 專文導讀

發現天文之美（2016/11/20修訂版） 國立自然科學博物館館長 孫維新 專文導讀

掌握數位生活（2016/12/20全新出版） 台灣大學資工系教授 林守德專文導讀 活靈活現動物行為（2017/1/20全新出版）金鼎獎科普作家 張東君 專文導讀