中藥指紋學

第1章  中藥指紋學1
1.1中藥指紋學概述1
1.2中藥指紋學與中藥現代化1
1.3中藥指紋學的發展歷程2
1.4中藥指紋學體系3
1.4.1中藥指紋測試學4
1.4.2中藥指紋質控學5
1.4.3中藥指紋藥劑學6
1.4.4中藥指紋藥動學6
1.4.5中藥指紋譜效學8
1.4.6中藥生物指紋學9
1.5中藥指紋圖譜資料庫的發展9
1.5.1第一階段  單機資料庫研究9
1.5.2第二階段  網路智慧化中藥指紋圖譜資料庫研究10
1.5.3第三階段  中藥定量雲計算標準指紋規範資料庫研究10
參考文獻11

第2章  中藥指紋測試學13
2.1HPLC指紋圖譜13
2.1.1HPLC指紋圖譜基本特徵13
2.1.2HPLC指紋圖譜構建14
2.1.3HPLC指紋圖譜資料處理15
2.1.4HPLC指紋圖譜方法開發與應用15
2.1.5HPLC指紋圖譜面臨的問題16
2.2GC指紋圖譜16
2.2.1GC指紋圖譜基本理論16
2.2.2GC指紋圖譜應用17
2.2.3GC指紋圖譜應用前景18
2.3TLC指紋圖譜18
2.3.1TCL指紋圖譜的基本特徵18
2.3.2中藥指紋圖譜對薄層色譜法的要求19
2.3.3中藥TLC指紋圖譜研究與應用19
2.4HPCE指紋圖譜21
2.4.1HPCE的分離模式21
2.4.2HPCE的特點28
2.4.3分離條件的選擇29
2.5IR指紋圖譜32
2.5.1IR指紋圖譜原理32
2.5.2NIR指紋圖譜特點32
2.5.3IR指紋圖譜研究與應用33
2.6X射線指紋圖譜35
2.6.1X射線指紋圖譜基本原理35
2.6.2X射線衍射法的特點35
2.6.3應用實例36
2.7UV指紋圖譜37
2.7.1UV指紋圖譜基本原理37
2.7.2紫外指紋定量法（QUFM）概述38
2.7.3UVFP建立方法38
2.7.4應用實例39
2.8NMR指紋圖譜45
2.8.1NMR指紋圖譜基本原理45
2.8.21H-NMR指紋圖譜法鑒定植物類中藥45
2.8.31H-NMR指紋圖譜特點46
2.8.4應用實例46
參考文獻48

第3章  中藥指紋資訊學51
3.1中藥指紋整體定性定量相似度理論51
3.1.1定性相似度理論51
3.1.2定量相似度理論52
3.1.3定性相似度與定量相似度比較54
3.2中藥全定性全定量質控體系56
3.2.1全定性相似度理論56
3.2.2全定量相似度及全定性全定量質控體系56
3.2.3評價體系應用原則58
3.2.4定性相似度和定量相似度關係58
3.2.5數值約比定理59
3.2.6全定性全定量質控體系全面控制銀杏葉提取物質量60
3.3系統指紋定量法63
3.3.1系統指紋定量法的基本理論63
3.3.2系統指紋定量法評價牛黃解毒片品質64
3.3.3中藥多級系統指紋定量法（M-SQFM）67
3.3.4中藥品質金字塔和警示門69
3.4比率指紋定量法69
3.4.1比率指紋全定性全定量質控體系69
3.4.2比率全定性相似度理論70
3.4.3比率全定量相似度及全定性全定量比率法70
3.4.4系統比率指紋定量法（QRFM）72
3.4.5比率指紋圖譜定量法評價柏子養心丸品質74
3.4.6其他應用78
3.5線性指紋定量法78
3.5.1線性指紋定量法理論78
3.5.2線性指紋定量法分類79
3.5.3分解相似度80
3.5.4線性指紋定量法評價苦參總堿品質80
3.5.5中藥比率指紋約比定理85
3.6中藥指紋超資訊數位化質控判據85
3.6.1中藥標準指紋圖譜特徵技術參數86
3.6.2中藥指紋定性相似度和定量相似度86
3.6.3中藥指紋相對統一化特徵判據87
3.6.4中藥指紋超資訊數位化參數88
3.7中藥指紋圖譜不確定度與可靠度理論90
3.7.1中藥標準指紋圖譜可靠度理論90
3.7.2單批中藥指紋圖譜可靠度理論91
參考文獻92

第4章  中藥指紋線上專家系統和評價軟體94
4.1中藥指紋定量相似度評價系統94
4.1.1軟體背景介紹94
4.1.2軟體功能介紹94
4.2中藥GC指紋圖譜線上專家系統98
4.2.1中藥GC指紋圖譜線上專家系統結構98
4.2.2中藥GC指紋圖譜線上專家系統應用99
4.3中藥HPLC指紋圖譜線上專家系統102
4.3.1中藥HPLC指紋圖譜線上專家系統結構102
4.3.2中藥HPLC指紋圖譜線上專家系統應用103
4.4中藥HPCE指紋圖譜線上專家系統106
4.4.1中藥HPCE指紋圖譜線上專家系統106
4.4.2中藥HPCE指紋圖譜線上專家系統組成107
4.4.3樣品預處理方法和毛細管電泳操作條件推薦109
4.4.4線上專家系統指導三七CEFP建立研究112
4.5中藥IR指紋圖譜線上專家系統113
4.5.1TCM-IRFP-ESG設計與建立113
4.5.2TCM-IRFP-ESG知識庫構建113
4.5.3TCM-IRFP-ESG推薦系統構建113
4.5.4TCM-IRFP-ESG優化系統115
4.5.5TCM-IRFP-ESG評價系統構建116
4.5.6用IRFP-ESG指導射干IRFP建立116
4.6中藥X射線衍射指紋圖譜線上專家系統117
4.6.1TCM-XFP-ESG基本結構117
4.6.2TCM-XFP-ESG查詢系統和知識庫構建118
4.6.3TCM-XFP-ESG推薦系統118
4.6.4TCM-XFP-ESG優化系統118
4.6.5TCM-XFP-ESG評價系統119
4.6.6TCM-XFP-ESG的研究應用119
4.7中藥GAP線上專家系統121
4.7.1TCM-GAP-ESG構建122
4.7.2TCM-GAP-ESG推薦系統122
4.7.3TCM-GAP-ESG優化系統123
4.7.4TCM-GAP-ESG評價系統125
4.7.5結論125
參考文獻125

第5章  中藥標準製劑控制模式建立與應用127
5.1中藥標準製劑概念、來源、條件和復原校正128
5.1.1中藥標準製劑128
5.1.2中藥標準製劑的來源128
5.1.3中藥標準製劑基礎條件129
5.1.4中藥標準製劑的復原和0誤差校正129
5.1.5中藥標準製劑的特點130
5.1.6參比製劑131
5.1.7中藥標準製劑和參比製劑區別131
5.2中藥標準製劑控制模式132
5.2.1中藥標準製劑控制模式的建立132
5.2.2中藥標準製劑控制模式的實現方式132
5.2.3中藥標準製劑控制模式的標準操作規程137
5.3中藥標準製劑控制模式對中藥一致性評價的重要意義137
5.3.1中藥指紋圖譜基本控制模式137
5.3.2中藥標準製劑模式強調固化指紋成分含量比例139
5.3.3中藥標準製劑控制模式對中藥一致性評價的重要意義139
5.4系統指紋定量法是中藥品質一致性評價體系的核心控制方法140
5.4.1系統指紋定量法的兩類實現方式140
5.4.2基於標準製劑控制模式的系統指紋定量法特徵141
5.5中藥標準製劑控制模式的應用142
5.5.1雙標定量指紋法建立六味地黃丸對照指紋圖譜動態技術標準研究142
5.5.2應用紫外光譜定量指紋圖譜尋找標準製劑研究151
參考文獻157

第6章  多元多維中藥指紋圖譜建立與評價159
6.1中藥多維指紋圖譜160
6.1.1多波長HPLC指紋圖譜160
6.1.2HPLC多維指紋圖譜174
6.1.3GC多維指紋圖譜176
6.2中藥多元指紋圖譜技術177
6.2.1HPLC-GC聯用指紋圖譜177
6.2.2HPLC-CE聯用指紋圖譜178
6.2.3HPLC-TLC聯用指紋圖譜178
6.2.4高效液相色譜-紫外光譜（HPLC-UV）聯用指紋圖譜178
6.2.5薄層色譜-光譜聯用指紋圖譜178
6.2.6中藥IR-UV聯用指紋圖譜179
6.2.7紫外和紅外光譜指紋譜與燃燒熱譜聯合定量評價中藥品質184
6.3多元多維指紋圖譜的廣泛應用186
6.3.1化學全成分指紋圖譜186
6.3.2不同部位化學指紋圖譜186
6.3.3組分中藥指紋圖譜186
6.3.4多肽譜和蛋白譜186
參考文獻187

第7章  中藥統一化指紋與相對特徵指紋圖譜190
7.1中藥統一化指紋和相對統一化特徵判據190
7.1.1中藥統一化色譜指紋圖譜191
7.1.2中藥統一化指紋的定量轉化規則191
7.1.3統一化指紋數位化評價理論191
7.2相對特徵指紋圖譜研究196
7.2.1相對特徵指紋圖譜196
7.2.2相對特徵指紋的定量轉化規則196
7.2.3相對特徵指紋統一變換規則197
7.2.4統一化指紋與相對特徵指紋關係197
7.2.5相對特徵指紋的定量方法197
7.3統一化指紋與相對特徵指紋特徵判據的應用198
7.3.1石斛夜光丸統一化HPLC指紋和相對統一化特徵判據199
7.3.2牛黃解毒丸統一化和相對特徵HPLC指紋圖譜202
7.3.3特徵指紋定量法和多標定量指紋法評價血府逐瘀丸品質214
參考文獻222

第8章  中藥指紋質控學223
8.1指紋定量法測定指紋歸屬度和藥效物質收率223
8.1.1指紋定量法原理223
8.1.2指紋定量法測定複方藥效物質工藝收率225
8.1.3應用實例225
8.2中藥數位化指紋圖譜質控230
8.2.1射干230
8.2.2連翹234
8.2.3金銀花239
8.2.4大青葉247
8.2.5梔子251
8.2.6甜瓜蒂259
8.2.7斑蝥264
8.2.8茵陳269
8.2.9刺五加275
8.2.10黃芩278
8.2.11知母281
8.2.12柴胡287
8.2.13三七291
8.2.14苦參295
8.2.15中國林蛙卵油305
8.3中藥製劑數位化指紋圖譜315
8.3.1複方丹參滴丸315
8.3.2射干抗病毒注射液324
8.3.3複方甘草片327
8.3.4柏子養心丸332
參考文獻346

第9章  中藥溶出指紋學347
9.1中藥溶出度測定概況347
9.1.1溶出度測定原理348
9.1.2中藥製劑溶出度影響因素348
9.1.3中藥製劑溶出度測定方法349
9.1.4溶出在中藥製劑中應用349
9.2中藥全成分體外溶出度測定方法350
9.2.1紫外全指紋溶出度測定原理351
9.2.2實驗方法選擇351
9.2.3檢測方法選擇352
9.2.4資料分析處理353
9.3應用實例354
9.3.1材料與方法354
9.3.2結果與討論355
參考文獻358

第10章  中藥組方智能預測361
10.1中藥組方指紋研究思路361
10.1.1中藥組方指紋圖譜研究意義361
10.1.2中藥組方指紋圖譜研究目標362
10.1.3組方指紋圖譜研究方法365
10.2中藥組方指紋圖譜智慧預測複方品質370
10.2.1牛黃解毒丸指紋圖譜和組方定量譜371
10.2.2組方譜代替複方和智慧預測新模式375
參考文獻380

第11章  中藥指紋藥動學383
11.1中藥藥動學概述383
11.1.1中藥藥動學發展歷程383
11.1.2中藥指紋藥動學發展歷程383
11.1.3中藥藥動學研究方法384
11.1.4藥動學常用模型擬合軟體385
11.1.5單一指標成分藥動學385
11.2中藥指紋藥動學研究386
11.2.1多指標成分藥動學386
11.2.2血液指紋藥動學388
11.2.3中藥多成分整合藥代動力學398
11.2.4中藥藥動學總量統計矩法400
11.2.5中藥多成分體系譜動學403
11.2.6多組分多維向量歸一的“總量”藥動學403
11.3中藥指紋藥動學的應用404
11.3.1指導中藥複方配伍研究404
11.3.2評價中草藥安全性405
11.3.3藥效物質基礎研究405
參考文獻406

第12章  中藥指紋代謝組學409
12.1中藥代謝組學概述409
12.1.1代謝組學簡介409
12.1.2中藥代謝組學研究思路410
12.2中藥指紋代謝組學研究方法410
12.2.1檢測平臺411
12.2.2資料處理平臺412
12.3中藥指紋代謝組學的應用414
12.3.1中藥品質評價414
12.3.2中藥藥效物質基礎與作用機制研究418
12.3.3中藥毒性和安全性研究423
參考文獻430

第13章  中藥指紋譜效學433
13.1中藥指紋譜效學概述433
13.1.1指紋圖譜建立與評價434
13.1.2藥效學評價434
13.1.3譜效學模型的建立435
13.1.4中藥指紋譜效學研究意義436
13.2中藥指紋譜效學研究方法436
13.2.1中藥指紋抗氧化譜效關係436
13.2.2中藥指紋抗炎抗菌譜效關係442
13.2.3中藥指紋抗腫瘤譜效關係444
13.2.4中藥其他譜效關係445
13.3中藥指紋譜效學應用449
13.3.1藥效物質基礎研究449
13.3.2中藥毒性物質研究451
13.3.3組分配伍研究451
13.3.4炮製機制研究452
13.3.5工藝優化研究452
參考文獻453

第14章  中藥生物指紋學458
14.1中藥生物指紋學概述458
14.2中藥DNA指紋譜與結構基因組學459
14.2.1研究方法459
14.2.2應用463
14.3中藥生物活性指紋譜467
14.3.1中藥生物活性指紋譜概述467
14.3.2研究方法468
14.3.3應用470
參考文獻471

我于1998年攻讀瀋陽藥科大學藥物分析學博士學位時開始關注中藥領域科研，期間從選擇複方甘草片作為毛細管電泳研究用樣品開始，逐漸把科研全部轉移到中藥品質控制方面。2002年3月我有幸承擔國家藥典委員會“中藥注射劑指紋圖譜項目：射干抗病毒注射液和清熱解毒注射液指紋圖譜研究”，從此我的科研方向就定位於中藥指紋圖譜研究，成為我國第一批參與中藥指紋圖譜國家攻關的科技工作者。2006年獲得國家自然科學基金重大研究計畫支持“中藥指紋圖譜線上專家系統研究90612002”，這更堅定了我走中藥指紋學研究之路的決心。

2007年應邀在《中南藥學》第1期舉辦“中藥指紋圖譜專欄”（在這一專欄持續12年發表140餘篇學術論文，給我提供了一個極好的科研平臺並與《中南藥學》雜誌共同成長），開篇提出“中藥指紋圖譜學體系構建（TCM Fingerprintothology Construction）”，2008年應《色譜》邀請發表“中藥指紋圖譜學體系在中藥創制中的作用”。因讀者對“中藥指紋圖譜學”概念提出質疑，此後接受意見把“圖譜”二字刪除，於是誕生“中藥指紋學”。中國是最早利用指紋簽名的國家，但指紋學並未誕生於中國，其核心技術均在國外。以史為鑒，在國際上我們最早提出中藥指紋學（TCM Fingerprintothology）並開展廣泛深入研究（按英文構詞法構造了fingerprintothology）。在2007年之後，我們一直想把“中藥指紋學”成書出版，但12年裡一直沒能實現，回想原因還是科研管理效率不高。當中國把中醫藥作為國家戰略的時刻，當中藥品質一致性評價的號角即將奏響之際，我們適時推出《中藥指紋學》一書供中藥相關科研或教學參考。本書也可作為高年級本科生教材和研究生專業教材。

回想這一思想體系產生原因就是在2000～2012年間瀋陽藥科大學提供了寬鬆的學術環境，沒有過分指標化追求SCI英文論文。這給了我自由學術發展的空間和時間，不急躁追求成果、能夠安心地思考問題。中藥定量指紋核心技術和中藥標準製劑控制模式都是這段時間深入思索而得。可以預見我國中藥一致性評價會歷史性地選擇這些方法，尤其系統指紋定量法（SQFM，獲中國百篇最具影響國內學術論文），都是當初未曾預料到的。很榮幸能夠帶領中國第一個主組分為中藥組分製劑——複方甘草片（289品種之一）開展品質一致性評價工作。

本書得以出版感謝國家自然科學基金委面上專案“鐵霜替朱砂消除朱砂安神丸毒性的量-效-毒關係原理研究（81573586）”的資助，感謝瀋陽藥科大學所提供的優秀平臺和各位同仁及本溪市經濟技術開發區的支持，並感謝課題組研究生（其中第一章、第三章、第四章、第五章、第六章、第七章、第八章、第九章、第十章分別由儲甜甜、蘭麗麗、高倩楠、李瓊、邢秀、李瓊、閆慧、章越和邢秀整理；第二章、第十一章、第十二章、第十三章、第十四章分別由閆慧、王欣、戴婷婷、章越、王翌超整理和編寫）與河北化工醫藥職業技術學院侯志飛副教授對此付出的艱辛勞動，同時感謝化學工業出版社給予的支持、信任和鼓勵。謝謝你們的大力支持得以促成本書正式出版。

由於時間和精力所限，書中不足之處在所難免，敬請讀者批評指正。

孫國祥
瀋陽藥科大學
2019年1月31日