內容簡介

藥物晶型關係到藥品的品質及臨床療效。本書共分十章，內容主要有晶體熱力學與動力學基礎，晶體生長與晶體結構，藥物多晶型、水合物、無定形，以及近幾年的研究熱點藥物共晶與共無定形，並結合實例介紹了製劑處方工藝對藥物晶型轉變的影響、多晶型藥物仿製藥的研發、晶型的檢測技術與品質控制等內容。

全書以新穎、實用、深入、系統為宗旨，內容主要取材於外期刊論文、國外專著及國家市場監督管理總局藥品審評中心（CDE）的政策指南，並結合編者在教學、科研中二十餘年的經驗及CDE相關專家的建議編寫而成。本書適用於製藥相關專業師生、醫藥公司藥品研發與生產人員、晶型專利申報人員等讀者。

作者介紹

張建軍，中國藥科大學，教授，博士生導師，張建軍，男，中國藥科大學教授，博士生導師，國家食品藥品監督管理局審評專家，2013年榮獲“藥明康得生命化學研究獎”。

主要從事物理藥劑學與藥物晶體工程學領域的研究工作，在藥物多晶型、共晶、共無定形等研究方面發表相關論文100餘篇，獲得國家科技重大專項、國家及江蘇省自然科學基金等省部級以上項目資助數10項；並成功將製劑晶體學研究成果應用於產品開發，開創綠色化學製劑新思路。此外，在新藥、仿製藥製劑研發及一致性評價方面，主持了國內外40餘項校企合作課題，涉及片劑、膠囊、注射劑、軟膏、緩控釋片劑等諸多類型的製劑產品開發，在推動藥物製劑技術創新和科技成果轉化方面有著卓越的研發及產業化經驗，獲得3項一類新藥臨床批文和多項藥品註冊批文；申請專利40餘項，授權19項。

第一章晶體成核熱力學與動力學基礎1
第一節成核2
第二節成核熱力學3
一、化學勢3
二、結晶途徑與結晶驅動力——過飽和度4
三、成核功與臨界晶核7
第三節成核動力學14
一、經典成核動力學模型14
二、其他成核動力學理論21
第四節奧斯維德分步規則22
一、定義22
二、理論闡釋22
參考文獻24

第二章晶體生長與晶體結構27
第一節晶體生長理論27
一、晶體的層生長理論27
二、晶體的階梯狀生長理論29
三、晶體的螺旋位元錯生長理論30
第二節晶面發育的原理34
一、晶面生長速率34
二、布拉維法則36
三、居裡-伍爾夫原理37
四、週期鍵鏈理論38
第三節晶體生長的影響因素38
一、過飽和度38
二、溶劑44
三、溫度46
四、雜質47
五、渦流48
六、奧斯維德熟化48
第四節晶體的結構49
一、點陣、點群、空間群49
二、晶胞54
三、晶系54
第五節晶習55
一、晶習概述56
二、晶習的製備57
三、影響晶習形成的因素60
四、不同晶習對藥物理化性質的影響63
參考文獻65

第三章藥物多晶型69
第一節多晶型簡介69
一、多晶型的歷史69
二、多晶型的定義70
三、多晶型的命名70
四、藥物多晶型現象70
五、晶型與晶習的區別71
第二節多晶型的分類72
一、構型多晶型72
二、構象多晶型72
三、堆積多晶型73
第三節多晶型的轉變76
一、單變和互變關係76
二、多晶型轉變的評價78
第四節多晶型對藥物藥學性質的影響82
一、熔點82
二、溶解度83
三、溶出度83
四、機械特性84
五、化學穩定性84
六、藥動學和藥效學85
第五節多晶型的製備86
一、溶劑結晶法87
二、熔融冷卻結晶92
三、昇華結晶93
四、粉碎/研磨結晶94
五、噴霧乾燥法結晶94
六、脫溶劑法結晶95
七、高通量晶型篩選95
第六節多晶型的預測97
一、由結構特徵預測多晶型97
二、電腦技術預測多晶型98
參考文獻98

第四章水合物103
第一節水合物的形成103
第二節水合物的分類104
一、按化學計量比分類104
二、按結合方式分類105
第三節藥物水合物的性質106
一、溶解度107
二、溶出速率107
三、粉體學性質107
四、機械性質108
五、穩定性110
六、生物利用度111
第四節水合物的相變112
一、水合物的二元相圖112
二、水合物在多元溶劑中的相變113
三、影響水合物相轉變的因素114
第五節水合物的製備116
一、溶液結晶法116
二、混懸液法117
三、蒸汽吸附法117
四、冷凍乾燥法118
五、反應沉澱法118
第六節水合物的表徵118
一、熱分析法119
二、X-射線衍射法120
三、傅裡葉轉換紅外光譜法121
四、固態核磁共振法121
五、其他123
參考文獻124

第五章藥物無定形127
第一節固體無定形態概述127
一、無定形態與晶態的聯繫127
二、無定形態與晶態的比較128
三、固體藥物無定形多態現象129
第二節藥物無定形的理化性質131
一、玻璃化轉變132
二、結構弛豫134
三、剛性與脆性134
四、溶解度135
五、溶出速率136
六、吸濕性137
七、可壓性137
第三節藥物無定形的轉晶138
一、藥物無定形在儲存過程中的轉晶138
二、藥物無定形在溶出過程中的轉晶139
三、無定形結晶理論140
四、藥物無定形穩定性的影響因素142
五、溶出過程中的“彈簧-降落傘”現象147
六、凝膠化現象148
第四節固體藥物無定形的製備工藝150
一、溶劑法150
二、研磨法151
三、熔融冷卻法151
四、去溶劑化法151
第五節無定形製劑的研發153
一、藥物無定形的優勢153
二、提高藥物無定形穩定性的方法153
參考文獻156

第六章藥物共晶162
第一節藥物共晶簡介162
一、共晶的形成原理163
二、共晶與其他晶體形態的比較164
第二節藥物共晶的設計及篩選166
一、共晶的設計依據166
二、共晶的篩選166
第三節藥物共晶的理化性質170
一、熔點170
二、溶解度171
三、溶出度173
四、穩定性173
五、生物利用度177
六、機械性質178
第四節藥物共晶熱力學179
一、溶度積179
二、溶解度相圖181
三、溶解焓182
四、共晶形成的反應自由能183
五、共晶三相圖184
第五節藥物共晶的動力學187
一、共晶成核動力學187
二、共晶生長動力學189
第六節藥物共晶的製備與表徵191
一、藥物共晶的製備191
二、藥物共晶的表徵193
第七節FDA和EMA對共晶的指導原則196
參考文獻198

第七章藥物共無定形202
第一節藥物共無定形概況202
一、定義與分類202
二、藥物共無定形的形成203
三、Gordon-Taylor方程205
第二節藥物共無定形的製備方法206
一、熔融-驟冷法206
二、溶劑揮發法206
三、球磨法/低溫球磨法207
四、凍幹法207
五、噴霧乾燥技術207
六、影響藥物共無定形形成的主要因素208
第三節藥物共無定形的理化性質208
一、溶解度及過飽和溶出度208
二、特性溶出速率209
三、可壓性211
四、穩定性211
第四節藥物共無定形的體內藥代動力學研究213
一、BCSⅡ類藥物214
二、BCSⅣ類藥物214
參考文獻215

第八章製劑工藝對藥物晶型轉變的影響219
第一節藥物晶型轉變的類型219
一、多晶型轉化219
二、溶劑化物間轉變220
三、共晶-母體轉化或共晶-共晶交換220
四、無定形轉晶221
五、共無定形-晶體轉化或共無定形-共晶轉化221
第二節影響藥物晶型轉變的因素221
一、熱誘導222
二、濕度誘導222
三、溶劑誘導222
四、機械壓力誘導223
第三節製劑工藝對藥物晶型轉變的影響224
一、粉碎224
二、制粒224
三、乾燥226
四、壓片229
五、包衣230
第四節製劑開發過程中的晶型檢測231
第五節製劑開發中避免藥物晶型轉變的方法233
一、原料藥晶型的選擇234
二、輔料的選擇234
三、製劑工藝的選擇235
四、包材的選擇235
五、儲存條件的選擇235
參考文獻236

第九章多晶型藥物仿製藥的研發240
第一節多晶型藥物的粉體學研究241
一、細微性241
二、流動性245
三、壓縮性質247
四、吸濕性與潤濕性247
第二節多晶型藥物仿製藥的體外溶出度試驗250
一、有區分力溶出度試驗方法的建立251
二、體外多條溶出曲線的比較253
三、生物藥劑學分類與溶出度方法的建立255
第三節多晶型藥物仿製藥的穩定性評價256
一、原料藥的穩定性考察256
二、製劑的穩定性考察257
第四節多晶型藥物仿製藥中多晶型控制方法的制定258
一、制定多晶型檢查項的必要性260
二、原料藥多晶型檢查項的制定261
三、製劑多晶型檢查項的制定261
四、仿製藥中多晶型控制方法的實例分析262
第五節多晶型藥物仿製藥的一致性評價263
一、工作內容263
二、評價內容264
三、化學仿製藥生物等效性試驗備案範圍266
四、人體生物等效性試驗豁免指導原則266
第六節晶型藥物的專利保護270
一、晶型藥物專利概述271
二、晶型藥物專利申請文件撰寫272
三、晶型專利撰寫的注意事項273
四、藥物晶型專利保護實例分析274
參考文獻276

第十章藥物晶型的檢測技術與品質控制282
第一節藥物晶型的檢測技術282
一、顯微鏡技術282
二、熱分析技術284
三、X-射線衍射分析289
四、振動光譜法292
五、固態核磁共振法295
六、其他分析技術297
第二節原料藥及製劑中藥物晶型的品質控制298
一、原料藥及製劑中藥物晶型控制的必要性298
二、藥物品質標準中制定多晶型項目的考慮299
三、原料藥及製劑中晶型品質控制的方法299
四、各國藥典對原料藥及製劑中藥物晶型的控制308
參考文獻314

縮略詞中英文對照319

附錄320
附錄1各國藥典收載的多晶型藥物320
附錄2各國藥典收載的水合物324
附錄3各國藥典收載的無定形物331

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