【導讀】

調控人腦的時代即將來臨

比起工業革命及資訊革命，神經科學技術的突破將為人類生活型態帶來更巨大的變革！

撰文／江安世(中央研究院院士)

「往前走、停、倒退」，一隻原本自主活動的果蠅突然跟著口令行動，來自美國霍華休斯醫學研究中心珍利亞農場研究園區的神經生物學家狄克森（Barry Dickson）展示如何以光學遺傳學技術刺激特定神經元來遙控動物行為，這場景發生在今年6月，由美國科維理基金會（The Kavli Foundation）邀請全球60名頂尖神經科學家在希臘召開神經科學會議「神經網路與行為」，狄克森的展示只是眾多令人驚奇的神經科學突破其中一例而已！

歷史經驗告訴我們，一旦科學家能精準遙控動物的大腦，那麼調控人腦來改變人的行為將於未來10年發生。近年來，科學家已發展出各種深部腦刺激技術來緩解腦病變，甚至可把晶片植入腦中，調控人腦的時代即將來臨。比起工業革命及資訊革命，神經科學技術的突破將為人類生活型態帶來更巨大的變革，神經科學新知的應用至少會帶來幾項衝擊︰一、深入認識大腦運作的生理機制，使我們更了解腦功能，進一步協助我們發揮個人特色；二、預防與治療腦功能失調疾病，以及讓老年的腦回春；三、以類神經人工智慧自動判讀並協助人類處理巨量資料及執行特定任務，效力將更精確。這本《尖端神經科學》敘述近六年來神經科技的突破性進展，深入淺出為讀者預告神經科技可能帶來的衝擊。

本書文章分為三大類：第一單元「開發新世代療法」著重與神經功能相關的研究，關注大腦的活動、發育、老化與疾病等人們最切身的議題。身為腦科學家，我最喜歡〈大腦排毒系統〉與〈腦中第七感〉這兩篇，文中所介紹的神經免疫與大腦代謝功能，近幾年來神經科學家才逐漸了解，因為是相對較新的議題而處處令人感到好奇。許多讀者可能看過不少關於神奇大腦的科普書籍，其中有些吊足讀者胃口後卻虎頭蛇尾，像是文學故事鋪陳完前言、還沒開始就草草結束，使讀者對大腦的了解宛如宇宙黑洞般：神奇但無頭緒。然而第一單元之後接續著更精采的文章，剖析新科技如何抽絲剝繭，讓大腦運作的奧秘逐步浮現，第二單元「深入鑽研大腦運作」藉由闡述神經解剖與影像研究的幾項重大突破，讓讀者開始了解科學家如何藉這些新技術探究大腦的基本構造與功能；尤其引人入勝的是解密神經連結組（connectome），過程很有臨場感，讓讀者身歷其境全面感受大腦時代的來臨。這些文章載述的許多故事介紹了科學家的創新、合作與競爭，精采記錄各國政府與私人基金會的前瞻判斷與各顯神通的手段。

顯微鏡技術的突破

第三單元中〈把大腦變透明〉介紹的神經科技是看清腦中細節的一項關鍵。早在20年前，我帶領的清華大學團隊在國際顯微鏡會議上首度發表把大腦變透明的FocusClear技術。這項技術以一種特殊的醣類分子水溶液改變生物組織折射係數，把昆蟲的腦變成幾乎完全透明，因此可在共軛焦顯微鏡下取得完整的三維神經影像，並重建以螢光標示的大腦內部細微結構，可應用於觀察基因表現及追蹤蛋白質的分佈。但由於效果神奇到令人難以置信，很長一段時間這項透明腦的研究技術只有我的團隊在使用，因而領先世界其他研究團隊，率先完成初步的果蠅神經連結組圖譜，2010年美國《紐約時報》以專欄特別報導，認為這是建構人腦圖譜的開端。

也許是受到這份報導的驅使，隔年日本科學家宮脇敦史（Atsushi Miyawaki）驗證了我們的方法，進而開發Scale技術並發表於《自然．神經科學》（Nature Neuroscience）期刊，他運用化學藥物，以組織膨脹的新策略把完整的小鼠胚胎變透明。之後其他科學家又陸續發展了數種方法，把更大的生物組織變透明，例如2013年美國生物工程學家戴塞羅斯（Karl Deisseroth）開發了CLARITY技術並發表於《自然》期刊，他以電泳抽脂及水膠膨脹的方法，使幾乎任何大小的生物組織都可變透明。

在〈把大腦變透明〉中，戴塞羅斯生動描述了水膠技術發展的過程及應用。除了把組織變透明，組織經水膠膨脹後也提升了顯微觀察的解析度，戴塞羅斯及合作科學家因此得以觀察大腦前額葉的精細結構，希望藉此得知這些結構與調控高階認知功能在自閉症與思覺失調症等精神疾病中的角色。

雖然水膠可擴增腦的直徑數十倍，再配合單分子影像技術，理論上可達到電子顯微鏡的解析度，但當時並沒有高解析度的光學顯微鏡能觀察膨脹後的放大組織。直到2014年美國應用物理學家貝吉格（Eric Betzig）以單分子影像技術獲得諾貝爾化學獎後，2019年發展大組織超高解析度層光顯微鏡技術發表於《科學》期刊，才得以重建整顆果蠅腦膨脹四倍後的擴大解析結構。生命科學研究的演進與顯微鏡技術發展息息相關，因為光學顯微鏡的發明才看得到細胞，又因為電子顯微鏡的發明才看得到細胞內的胞器。光學組織透明技術的進展及大體積超高解析度顯微鏡技術的發明，提供科學家前所未有的機會探究神經連結組的結構與功能。

開啟人腦神經連結組研究

神經連結組是指腦中所有傳遞功能訊息的神經元連結的集合。人腦約有860億顆神經元，要探究人腦如何調控行為，我們必須擁有神經連結組圖譜，並掌握資訊如何在神經網路間傳遞。2012年美國科維理基金會召集15名頂尖光學與神經科學家，聚集在加州海岸一間度假中心，腦力激盪討論如何完成人腦神經連結組圖譜：一個比人類基因組計畫更具挑戰性的任務。紐約大學的神經科學家尤斯特（Rafael Yuste）提議聚焦於發展精巧的工具以建構功能圖譜；哈佛大學的遺傳學家邱契（George Church）與生物物理學家莊小威主張定序每顆神經元的RNA，並發展單分子定位超解析顯微鏡，以觀察RNA在單一神經元的生成與分佈；而戴塞羅斯則表示可提供一系列光學遺傳學工具讓科學家隨心所欲操控神經元活性。我於會中報告了建構果蠅腦神經網路的進度，並提議比照人類基因組計畫，邀請世界各國一起完成人腦神經連結組圖譜。幾個月後，會議的討論內容發表於《神經元》期刊並以白皮書建議美國政府。

隔年歐巴馬總統在國情咨文宣告「推進創新神經科技大腦研究」（BRAIN Initiative），預計投資45億美元，初期以模式動物為標的，發展觀察腦、操控腦、分析腦的研究工具，最終目標是建構人腦神經連結組圖譜。大約同時，歐盟、日本、韓國、中國也陸續宣佈各自的腦科學計畫，腦科學儼然成為熱門國際競賽。至今，在科維理基金會加州會議的腦力激盪構想大多已陸續實現。

〈狂犬病毒改邪歸正〉談到科學家如何藉由改造狂犬病毒來標示相連接的神經元，〈大腦基因地圖〉介紹鼠腦與人腦中不同腦區的基因表現圖譜，〈人腦螢光圖譜〉探討如何以功能性腦造影方法建構神經網路訊號的動態圖譜。我國科技部於2019年宣告「台灣腦科技發展及國際躍升計畫」，以破解大腦奧秘為核心，跨領域整合本土資訊科技的研發強項及國際合作，發展腦科學關鍵技術，帶動生醫、巨量資料及精準醫療等應用。

在希臘會議中，美國霍華休斯醫學研究中心珍利亞農場研究園區的主任魯賓（Gerald Rubin）預告將於2020年初公佈解析度達10奈米以下的果蠅神經連結組，這將是人類完成的第一個具有複雜行為的動物的完整神經連結組。珍利亞農場研究園區以約10年的時間、花費近20億美元，發展電子顯微連續自動取像技術，已於2019年初完成果蠅神經連結組的取像。如今珍利亞農場研究園區正與Google合作共同分析所獲得的超級巨量資料，以人工智慧辨識每一顆神經元，建構一個如同Google地球的多層次立體神經連結組圖譜。

科學家利用這個相對簡單的果蠅神經圖譜做為前導，來操控特定神經元的基因表現與活動，進而了解正常大腦的各種功能，探究大腦處理感覺訊息的認知歷程、記憶如何形成，注意力、興趣與間斷式重複學習如何提升腦功能。如同基因組計畫，建構小動物神經連結組圖譜的經驗有助於自動化的發展，快速應用新技術於建構小鼠、猴子及人腦神經連結組圖譜。了解神經連結組圖譜也能幫助我們增進治療神經傳遞失調、焦慮、憂鬱的能力，並讓老化的大腦再度有活力，也有助於研發新藥。〈串起記憶之網〉是本書中一定要看的文章。藉由神經連結組地圖的導航與操控神經元的革命性技術，我們得以洞見腦中神經元如何連結，形成網路來取得、儲存與提取資訊。利用果蠅神經連結圖譜為導航，我在清華大學的研究團隊發現長期記憶的儲存僅需網路中少數腦神經元合成新蛋白質，這項發現發表於2012年《科學》期刊。緊接著，藉著操控特定神經元的活動，我們團隊又發現資訊隨著內容的改變會在神經網路中轉軌，這項發現於2013年也發表於《科學》期刊。

人工智慧與腦科學的結合

神經網路的連結強度有很高的可塑性，會因學習與記憶而改變。生物的行為也會因為資訊在神經網路中的流動、計算與轉軌而改變。美國國防高等研究計畫署（DARPA）認為，次世代人工智慧可能來自昆蟲的腦，因為它體積小而且有效率，並具備了解與決策能力，歐盟與中國也把發展人工智慧做為腦科學計畫的首要目標。人工智慧約於半世紀前源起於類神經網路計算，在沉寂數十年後，近年來因電腦硬體技術的突破，讓模擬大腦的深層計算變成可行，大幅提升對特定任務的計算準確度，又可應用於幾乎每個行業，所以受到各國重視。

人工智慧及腦科學的結合正在發生，神經連結組的完成有助於科學家加速應用腦的計算原則，發展更聰明更精準的人工智慧。本書第三單元「開創類神經人工智慧」對未來人工智慧有許多想像與預測，也許有一天人工智慧能像神經突觸一樣具有可塑性，人的記憶可以上傳及下載，每個人都可以擁有一個數位分身，人工智慧可以互相交談、可以發明新的人工智慧。能確定的是：人工智慧會朝越來越像人腦的方向發展，能執行不特定任務，能舉一反三、自由判斷並具有浮現特性（emergent property）的能力，甚至能像人腦一樣認知自我存在。約於100年前，西班牙科學家雷蒙卡厚爾（Santiago Ramon y Cajal）率先以高基氏染色法標示並觀察神經元；時至今日，因為基因編輯（CRISPR）、超高解析影像、人工智慧等創新科技的發展，神經科學革命即將全面改變人類的生活，你準備好了嗎？