正因為存在這些困難，整個元朝時期（1271-1368），海路在交通運輸中所起作用要大些，而陸上水路僅僅作為輔助性工具。儘管如此，馬可‧波羅（Marco Polo）抵達瓜州這個當時位於長江上的運輸站時，對運河工程留下了深刻印象，他寫道：

相當多的穀物運輸到瓜洲，準備通過運河運到大都（即北京）去，供忽必烈的宮廷食用。元朝宮廷所需穀物，全部來自中國這一帶地區。人們必須知道，忽必烈已經開通了從瓜洲到大都的水路。這條水路看上去是一條寬而深的航道，把江河、湖泊連接起來了。它猶如一條大河，能夠航行大型帆船。

蒙古人的統治不到100年就被推翻。繼之而起的是朱元璋於1368年所建立，本文要充分討論的明代。經過深思熟慮後，朱元璋將南京定為國都。但是其子燕王，也就是後來的永樂皇帝，遷都至北京。為了維持來自南方的供應，他同樣下令修復運河。在後面幾章中所提到的大運河，嚴格說來就是永樂帝開鑿的。在他之後的明朝皇帝，只是作了小範圍的修整。

應該指出的是，宋朝以來，大多數重要的政治事件和軍事行動都發生在大運河南北沿線地區。這一情況在明代非常明顯。其結果是，運河地區在明朝政治史中一直占有顯著地位。甚至在運河重新開鑿之前，洪武皇帝派出的北伐軍就是沿著未來的水道路線，而燕王起兵時也走的是這條路線。在後者事例中，燕王正是攻占了德州、濟寧和東昌──都是大運河沿線重要城市，才奠定了勝利的基礎。在起兵的最後一個階段，燕王大膽包抄，經過淮安，出其不意攻占揚州，從而奪取了南北大運河幹線上最後兩座堡壘。而對於在南京的建文帝來說，意味著戰爭的完全失敗。在這關鍵時刻，陳瑄統率下的水師轉而效忠戰勝者，使得燕王能夠渡過長江宣告自己為永樂帝。為了獎賞陳瑄的倒戈，永樂帝任命他為第一任漕運總兵（the canal administrator）。

燕王造反之後，明朝歷史上又發生了兩次皇室成員企圖奪取帝位的政變，不過兩個籌劃者都失敗了。1425年，漢王企圖奪取帝位，明宣宗立即指揮鎮壓軍討伐叛亂。明宣宗確信自己採取的迅速行動會致命打擊叛亂者，因而下了一道作戰命令給陳瑄，指示他加強守衛水路和附近陸路，防止漢王逃到南方。在1519年，甯王造反。正德皇帝組織了類似的討伐軍，運河又一次因為作為軍事行動的路線而發揮作用。正德皇帝的水師開拔之前，政變就被鎮壓下去。正德皇帝喜歡浮誇的特質，或許勝過了英格蘭的查理二世。他根據原計劃，還要繼續前進。把這次軍事行動變成一次無憂無慮的巡遊，最終，正是在一次垂釣遊行程中，他落入水中，導致生病，便即早逝。

作為一條重要的戰略道路，大運河同樣經歷了眾多內憂外患。於1511年和1642年爆發的兩次暴動，都發生在運河地區；這兩次都導致運河航運暫時中斷。16世紀中葉，日本海盜在華東猖獗時，也侵襲了淮安地區，大運河航運一度又受到嚴重威脅。運河地區許多城鎮保留至今的城牆，就是在這一時期修建或加強。在明朝即將崩潰的幾年裡，滿族人任意地入侵明帝國；有好幾次，運河地區受其鐵騎蹂躪。在1639年，清軍還未到達徐州就停止下來。在攻占北京後，征服者的下一步就是繼續發揮早先的成就，沿著水道南下攻占南京。正是在運河同長江相匯合的揚州，清軍遭到了明朝軍隊最激烈的抵抗。揚州城的陷落，擊破了明朝官員堅守江南的念頭，明確地終結了明朝最後的希望。