一四五八年，馬提亞才獲推選為匈牙利國王，他在位的三十二年間，匈牙利版圖往東、往西擴張：哈布斯堡王朝和奧圖曼帝國都不敢攖其鋒。但他於一四九○年死後，匈牙利國力大衰。，一五一○年代，哈布斯堡王朝與奧圖曼帝國首度正面交手。兩位年輕而又野心勃勃的統治者上場較量。

一五一九年一月神聖羅馬老皇帝馬克西米連一世去世，由其孫子哈布斯堡家族的查理繼位之前時，查理已從其外祖父亞拉岡的斐迪南那兒繼承西班牙國王之位，且已從其父親那兒繼承了勃艮第（Burgundy）、低地國的肥沃土地。馬克西米連死後，查理又繼承了哈布斯堡王朝在奧地利、日耳曼的土地。隔年，已為奧圖曼帝國拿下黎凡特（Levant）、埃及、阿拉伯土地的奧圖曼蘇丹塞利姆一世（Selim I）去世，由其獨子蘇萊曼一世（Suleiman I）接位5。

塞利姆在位時已自封「天下征服者」，他兒子則決意成為名副其實的「天下征服者」。蘇萊曼比查理大六歲，但兩人都有稱霸天下的使命感。

羅馬王、未來皇帝、semper augustus（永遠的奧古斯都），西班牙、西西里、耶路撒冷、巴利阿里群島（Balearic islands）、加納利群島（Canary Islands）、大西洋彼岸的印度地方（譯按：即西印度群島）和大陸的國王，奧地利大公，勃艮第、布拉班特（Brabant）、施蒂里亞（Styria）、卡林西亞（Carinthia）、卡尼奧拉（Carniola）、盧森堡、林堡（Limburg）、雅典、帕特拉斯（Patras）的公爵，哈布斯堡、法蘭德斯、蒂羅爾（Tyrol）的伯爵，在勃艮第、埃諾（Hainault）、普費爾特（Pfirt）、魯西永（Roussillon）諸地享有王權的伯爵，亞爾薩斯的領主爵，史瓦比亞（Swabia）的伯爵，亞洲與非洲之主。

明顯可見的衝突區，將會是地中海，以及已隨時可接收的龐大匈牙利王國境內地區。匈牙利年輕國王——波西米亞暨摩拉維亞的國王、克羅埃西亞與達爾馬提亞（Dalmatia）的受推選統治者——缺乏其東鄰、西鄰兩大強權的資源。奧圖曼帝國攻打匈牙利時，歐洲將不會發動十字軍前來救援。

在當今宗教與政治脫鉤的年代，有人可能會覺得，在蘇萊曼一世（些許焦慮不安的）準備發動其征討大業時，宗教因素在基督教世界與伊斯蘭世界的鬥爭中所占的比重並不大。但哈布斯堡與奧圖曼的較量是信仰的對抗：查理五世是基督教世界的領袖（最終由教皇親手加冕予以加持）。蘇萊曼則是穆斯林世界大部分地方馬首是瞻的領袖，麥加與麥地那兩聖地的守護者，先知穆罕默德之象徵性寶物的持有者。
他晚年在伊斯坦堡（君士坦丁堡）的蘇萊曼清真寺，命人刻下了如下語句：

蘇丹蘇萊曼已接近真主，接近威嚴、全能之神，接近萬邦林立之世界的創造者……蘇萊曼是祂的奴僕，因擁有神力而全能，蘇萊曼是哈里發，因擁有神光而燦爛耀眼，他履行「隱藏之書的命令」，在所有可居住地區執行該書的敕令：在全能之神和他攻無不克之軍隊協助下，征服了東方與西方，統轄世上諸王國……

雙方無可妥協。查理五世告誡其兒子西班牙腓力二世，絕不可割讓哈布斯堡寸土寸地：「如果你的先人，承蒙天恩，堅守不退……那麼你應信任上帝會幫你守住你所承繼的。」

一五二一年，蘇萊曼承繼大位一年後，重啟塞利姆的征討大業。但他未用兵東方，而是攻打他的曾祖父「征服者」穆罕默德二世在一四五六年未能攻下的地方。年輕的蘇萊曼率領其部隊走出都城君士坦丁堡，然後往北進軍，抵達多瑙河和貝爾格勒的「白要塞」（White Fortress）。這一次沒有人來救匈牙利，一五二一年八月二十九日，白要塞（基督教世界的前衛堡壘）落入蘇萊曼軍隊之手。五年後的一五二六年，蘇萊曼在莫哈奇（Mohács）之役大屠匈牙利軍隊，一五二九年夏末，他的軍隊來到維也納城牆外。奧圖曼與哈布斯堡的搏鬥持續了兩百五十年，其餘波蕩漾至今未歇。