藥物降解的有機化學

第1章 引言1
1.1藥物雜質、降解物與理解藥物降解化學的重要性1
1.2藥物降解化學的特點及本書涉及的範圍2
1.3本書主要範圍之外的若干議題簡介4
1.3.1化學反應的熱力學和動力學4
1.3.2反應級數、半衰期和對藥品貨架期的預測6
1.3.3固態降解中的關鍵因素8
1.3.4濕度以及微環境的pH值在固態降解中的作用9
1.4本書的結構9
參考文獻11

第2章 水解講解14
2.1水解降解概述14
2.2含可水解基團/結構單元的藥物18
2.2.1含酯結構的藥物18
2.2.2含內酯結構的藥物20
2.2.3含醯胺結構的藥物21
2.2.4β-內醯胺類抗生素22
2.2.5氨基甲酸酯類藥物27
2.2.6磷酸酯與磷醯胺類藥物28
2.2.7磺胺類藥物30
2.2.8醯亞胺和磺醯脲類藥物32
2.2.9亞胺(希夫堿)和脫氨基化33
2.2.10縮醛和半縮醛36
2.2.11醚類和環氧化物36
2.3酯化、酯交換及醯胺鍵的形成39
參考文獻40

第3章 氧化降解44
3.1引言44
3.2自由基介導的自氧化45
3.2.1自由基的來源：芬頓(Feto)反應和尤頓弗蘭德(Udefried)反應45
3.2.2自由基的來源：過氧化物熱解均裂和金屬離子氧化過氧化物而異裂48
3.2.3自氧化中的自由基鏈式反應及其動力學行為49
3.2.4自由基加成反應52
3.3過氧化物的非自由基反應53
3.3.1過氧化物的異裂與胺、硫化物及其相關物類的氧化53
3.3.2過氧化物的異裂與環氧化物的生成54
3.4碳負離子/烯醇負離子介導的自氧化(堿催化自氧化)55
3.5不同結構藥物的氧化途徑55
3.5.1易於被自由基奪氫的烯丙位和苄基位56
3.5.2易於被氫過氧化物加成的雙鍵60
3.5.3叔胺62
3.5.4伯胺與仲胺67
3.5.5烯胺和亞胺(希夫堿)69
3.5.6硫醚(有機硫化物)、亞碸、硫醇以及相關物類71
3.5.7碳負離子/烯醇負離子介導的自氧化實例73
3.5.8含醇、醛和酮官能團藥物的氧化77
3.5.9芳香環的氧化：酚、多酚和醌的生成81
3.5.10芳香雜環的氧化85
3.5.11其他零星的氧化降解案例87
參考文獻89

第4章 各種類型的降解反應及其原理97
4.1消除反應97
4.1.1脫水反應97
4.1.2脫鹵化氫反應101
4.1.3霍夫曼(Hofma)消除103
4.1.4其他零星的消除反應104
4.2脫羧反應104
4.3親核共軛加成及其逆反應108
4.4羥醛縮合及其逆反應110
4.4.1羥醛縮合110
4.4.2逆羥醛縮合112
4.5異構化和重排反應113
4.5.1互變異構113
4.5.2消旋化113
4.5.3差向異構化115
4.5.4順反異構化115
4.5.5,O-醯基遷移117
4.5.6擴環重排119
4.5.7分子內坎尼紮羅(Caizzaro)重排122
4.6環化反應123
4.6.1二酮呱嗪(DKP)的形成123
4.6.2其他環化反應124
4.7二聚/低聚124
4.8其他零星降解機理130
4.8.1狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應130
4.8.2還原或歧化反應導致的降解130
參考文獻131

第5章 藥物與輔料的相互作用以及加合物的形成136
5.1藥物與輔料的直接相互作用引起的降解136
5.1.1由美拉德(Maillard)反應引起的降解136
5.1.2涉及酯鍵和醯胺鍵形成的藥物-輔料相互作用139
5.1.3涉及酯交換反應的藥物-輔料相互作用140
5.1.4硬脂酸鎂引起的降解141
5.1.5API與反離子、兩個API之間的相互作用所引起的降解142
5.1.6其他藥物-輔料相互作用143
5.2輔料中的雜質所引起的降解144
5.2.1過氧化氫、甲醛和甲酸引起的降解144
5.2.2高分子輔料中的殘留雜質所引起的藥物降解145
5.3由輔料的降解雜質所引起的藥物降解146
5.4包裝材料中的雜質引起的降解147
參考文獻148

第6章 光化學降解151
6.1概述151
6.2非氧化型光化學降解152
6.2.1光化學脫羧：含2-芳基丙酸結構藥物的光降解152
6.2.2光致異構化155
6.2.31,4-二氫吡啶類藥物的芳構化159
6.2.4芳香鹵化物的脫鹵反應160
6.2.5多環芳烴體系的環化反應163
6.2.6光化學消除反應165
6.2.7光致二聚與光致聚合167
6.2.8酮的光化學：orrisⅠ型和Ⅱ型光化學反應168
6.3氧化型光化學降解169
6.3.1Ⅰ型光敏氧化：涉及自由基的形成和電子轉移的降解過程170
6.3.2Ⅱ型光敏氧化：單線態氧引起的降解171
6.3.3與單線態氧反應所導致的降解途徑172
參考文獻174

第7章 生物藥的降解179
7.1概述179
7.2蛋白質藥物的化學降解179
7.2.1天冬氨酸殘基引起的多肽骨架水解與重排180
7.2.2脫醯胺和形成琥珀醯亞胺中間體而導致的多種降解途徑182
7.2.3抗體鉸鏈區域的水解183
7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、組氨酸、色氨酸和酪氨酸側鏈的氧化184
7.2.5精氨酸、脯氨酸和賴氨酸側鏈的氧化188
7.2.6β-消除189
7.2.7交聯、二聚和低聚191
7.2.8美拉德反應192
7.2.9通過二酮呱嗪(DKP)的形成導致的氮末端二肽截尾192
7.2.10其他零星降解途徑193
7.3糖類生物藥的降解193
7.4DA和RA藥物的降解196
7.4.1磷酸二酯鍵的水解降解196
7.4.2核酸堿基的氧化降解197
參考文獻198

第8章 解析降解產物結構及其降解途徑的策略204
8.1概述204
8.2使用LC-MS分子指紋譜技術對痕量降解產物進行結構鑒定的注意事項206
8.2.1將不適合質譜的HPLC方法轉換為LC-MS方法206
8.2.2質譜術語、電離模式和母離子的確定207
8.2.3離子裂解和LC-MS分子指紋譜技術的應用209
8.3淺談多維MR在痕量雜質結構解析中的應用213
8.4進行有意義的強降解研究214
8.4.1產生有相關性的降解雜質譜215
8.5案例研究：有效運用基於機理的強降解研究並聯合LC-MS分子指紋譜的策略來解析降解產物的結構和降解途徑219
8.5.1總體策略概述219
8.5.2根據LC-MS分析結果推測降解類型219
8.5.3根據推測的降解類型設計強降解實驗221
8.5.4使用LC-MS分子指紋譜技術跟蹤和確認在強降解研究中產生的未知降解產物221
8.5.5案例1：含有倍他米松二丙酯及類似皮質類固醇的17,21-二酯藥物製劑的全新降解途徑的解析221
8.5.6案例2：當直接使用MS指紋譜匹配不可行時，使用酶催化轉化法快速鑒定倍他米松磷酸鈉的三個異構降解產物224
8.5.7案例3：當確認MS指紋匹配不可行時，如何運用結構預測來鑒定倍他米松17-戊酸酯原料藥中的雜質228
參考文獻231

第9章 藥物降解的控制234
9.1概述234
9.2控制降解的策略與多種降解途徑和機理234
9.3設計和選擇候選藥物時應考慮藥物的降解途徑和機理235
9.4尤頓弗蘭德反應的影響與如何在製劑處方設計時避免落入“尤頓弗蘭德陷阱”236
9.5製劑成品中含氧量的控制238
9.6抗氧劑和防腐劑的使用239
9.7使用螯合劑控制過渡金屬離子介導的自氧化239
9.8固體劑型中含水量的控制240
9.9pH值的控制241
9.10利用顏料、著色劑和添加劑控制光化學降解241
9.11輔料中雜質譜的變數242
9.12使用能遮罩API降解的劑型242
9.13生產工藝對藥物降解的影響243
9.14包裝材料的選擇243
9.15結束語244
參考文獻244