化學製藥工藝學（第二版）

第一章 緒論1
本章學習要求1
第一節 世界醫藥行業的發展現狀及趨勢1
一、世界醫藥行業的發展現狀1
二、世界醫藥行業的發展趨勢3
第二節 中國醫藥行業的發展現狀及趨勢5
一、中國醫藥行業的發展現狀5
二、中國醫藥行業的發展趨勢7
第三節 化學製藥工藝學研究內容及過程9
一、化學製藥工藝學的研究內容9
二、化學製藥工藝學的研究途徑9
第四節 化學製藥工藝研究中相關法律法規10
一、藥物研究管理規定10
二、藥品註冊管理規定11
三、藥品生產管理規定12
四、藥品品質管制規定13
閱讀材料：民生領域的“兩彈一星”——埃克替尼13
思考題15
參考文獻15

第二章 化學製藥工藝路線的設計與選擇16
本章學習要求16
第一節 概述16
一、化學製藥工藝路線研究的目的16
二、化學製藥工藝路線研究的過程17
第二節 化學製藥工藝路線的設計17
一、逆合成分析法18
二、模擬類推法25
三、資料庫輔助設計30
第三節 化學製藥工藝路線的評價與選擇31
一、化學製藥工藝路線的評價標準31
二、化學製藥工藝路線的選擇36
閱讀材料：藥物合成智慧設計39
思考題41
參考文獻41

第三章 化學製藥工藝路線的研究與優化42
本章學習要求42
第一節 概述42
第二節 反應物的配料比43
第三節 反應和重結晶溶劑45
一、常用溶劑的性質和分類46
二、反應溶劑的作用與選擇47
三、重結晶溶劑的選擇50
第四節 反應溫度和壓力51
一、反應溫度51
二、反應壓力53
第五節 催化劑54
一、催化劑的作用54
二、影響催化劑的因素55
三、常見催化劑的種類56
第六節 反應時間和工藝程序控制61
第七節 產品的分離純化與檢驗62
一、產品的分離純化63
二、產品的檢驗65
第八節 安全和“三廢”考慮67
一、工藝研究中的安全考慮67
二、工藝研究中的“三廢”考慮67
閱讀材料：藥品的雜質研究與控制68
思考題69
參考文獻69

第四章 中試放大與生產規程70
本章學習要求70
第一節 概述70
一、中試放大的概念70
二、中試放大的重要性70
三、中試放大的主要任務71
四、影響中試放大的因素71
第二節 中試放大的研究內容72
一、合成工藝路線的驗證和進一步優化72
二、設備的考查與選型73
三、工藝流程與操作方法的確定74
四、物料衡算74
五、確定工藝程序控制75
六、安全和“三廢”處理76
第三節 中試放大的研究方法77
一、逐級經驗放大77
二、相似模擬放大78
三、數學模擬放大78
第四節 中試放大的工藝問題與故障排除79
一、工藝問題的物理及化學原因79
二、故障排除的步驟80
第五節 生產規程82
一、生產工藝規程82
二、標準操作規程85
閱讀材料：工業4.0時代，製藥工廠日漸邁向智慧化86
思考題87
參考文獻87

第五章 化學製藥與環境保護88
本章學習要求88
第一節 概述88
一、環境保護的重要性88
二、中國防治環境污染的方針政策88
三、化學製藥的環境污染89
第二節 防治污染的主要措施90
一、推進清潔生產90
二、提高資源的綜合利用水準93
第三節 廢水的處理94
一、基本概念95
二、廢水的控制指標96
三、廢水處理的基本方法99
四、廢水處理的常用工藝100
第四節 廢氣的處理106
一、含塵廢氣的處理106
二、含無機污染物廢氣的處理107
三、含有機污染物廢氣的處理107
第五節 廢渣的處理109
閱讀材料：發展綠色製藥，踐行“綠水青山就是金山銀山”110
思考題111
參考文獻111

第六章 化學製藥中的“危險工藝”113
本章學習要求113
第一節 概述113
一、“危險工藝”的危險性113
二、“危險工藝”的應對措施114
第二節 化學製藥中常見的“危險工藝”118
一、光氣及光氣化工藝118
二、硝化工藝121
三、加氫工藝123
四、重氮化工藝125
五、氟化工藝126
第三節連續流微反應技術與“危險工藝”128
一、連續流微反應技術128
二、連續流微反應技術在“危險工藝”中的應用129
閱讀材料：連續流微反應技術——化學製藥工業發展新方向132
思考題134
參考文獻134

第七章 化學手性製藥工藝135
本章學習要求135
第一節 概述135
一、手性與手性藥物135
二、手性藥物的藥理作用137
三、手性藥物的製備方法139
四、手性藥物合成工藝研究的技術指導原則139
第二節 外消旋體的拆分142
一、結晶拆分法142
二、化學拆分法143
三、動力學拆分法145
第三節 不對稱合成反應146
一、手性底物控制的不對稱反應146
二、手性輔助試劑控制的不對稱反應147
三、手性催化劑控制的不對稱反應148
閱讀材料:20世紀最大的藥物災難——“反應停”事件149
思考題150
參考文獻151

第八章 品質源於設計152
本章學習要求152
第一節 概述152
一、“品質源於設計”的概念153
二、“品質源於設計”的基本內容154
三、“品質源於設計”的實施流程157
第二節 “品質源於設計”的核心策略160
一、風險評估160
二、控制策略162
三、試驗設計（DOE）162
第三節 “品質源於設計”與化學製藥工藝研發165
一、工藝設計階段165
二、工藝確認階段168
三、工藝驗證階段168
閱讀材料:新版《藥品管理法》出臺，QbD和PAT成為製藥發展新潮流169
思考題170
參考文獻170

第九章 氯黴素生產工藝171
本章學習要求171
第一節 概述171
第二節 氯黴素生產工藝路線的設計與評價172
一、分子結構的逆合成分析172
二、合成路線的設計與選擇173
第三節 氯黴素生產工藝原理及其過程177
一、對硝基乙苯的製備177
二、對硝基苯乙酮的製備179
三、對硝基-α-溴代苯乙酮的製備182
四、對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的製備183
五、對硝基-α-乙醯氨基苯乙酮的製備184
六、對硝基-α-乙醯氨基-β-羥基苯丙酮的製備185
七、DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的製備186
八、DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的拆分188
九、氯黴素的製備190
十、副產物的綜合利用與廢水處理191
閱讀材料:不平凡之路——氯黴素的開發歷程192
思考題194
參考文獻194

第十章 奧美拉唑生產工藝195
本章學習要求195
第一節 概述195
第二節 奧美拉唑合成工藝路線的設計與評價196
一、分子結構的逆合成分析196
二、合成路線的設計與選擇196
第三節 生產工藝原理及其過程202
一、5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-硫醇的製備202
二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的製備205
三、奧美拉唑的製備209
四、反應過程廢棄物的處理211
閱讀材料：三十年磨一劍，重磅炸彈藥——奧美拉唑和埃索美拉唑的發現史211
思考題213
參考文獻213

第十一章 紫杉醇生產工藝214
本章學習要求214
第一節 概述214
一、紫杉烷類化合物215
二、紫杉醇的製備方法217
第二節 紫杉醇側鏈工藝路線的設計與評價219
一、直鏈型側鏈219
二、環狀型側鏈221
第三節 紫杉醇半合成生產工藝原理及其過程223
一、母環羥基的選擇性保護224
二、β-內醯胺型側鏈的製備225
三、紫杉醇的製備228
閱讀材料：紫杉醇全合成——天然產物合成界的珠峰229
思考題230
參考文獻230

第十二章 頭孢菌素類抗生素生產工藝231本章學習要求231
第一節 概述231
一、發展歷史231
二、構效關係233
第二節 頭孢菌素類藥物及7-氨基頭孢烷酸的生產工藝233
一、頭孢菌素類藥物的生產工藝233
二、7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的生產工藝237
第三節 頭孢噻肟鈉生產工藝原理及其過程239
一、理化性質239
二、相關生產工藝路線240
三、“三廢”處理243
閱讀材料：全人類攜起手，共同打敗“超級細菌”243
思考題244
參考文獻244

第十三章 地塞米松生產工藝245
本章學習要求245
第一節 甾體藥物概述245
一、甾體藥物結構及其臨床應用245
二、甾體藥物的生產工藝路線246
第二節 地塞米松的生產工藝設計250
一、地塞米松的理化性質及其臨床應用250
二、地塞米松的工藝路線設計與評價251
第三節 地塞米松的生產工藝原理及其過程257
一、11β-羥基-16α,17α-環氧孕甾-4-烯-3,20-二酮的製備257
二、11β-羥基-16α,17α-環氧孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的製備258
三、16α,17α-環氧孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮的製備259
四、孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮的製備261
五、17α-羥基-16α-甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮的製備261
六、9β,11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的製備263
七、9α-氟-11β,17α-二羥基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的製備264
八、醋酸地塞米松的製備264
九、地塞米松的製備265
十、地塞米松製備過程中的污染物治理266
閱讀材料：黃鳴龍——中國甾體激素藥物工業奠基人266
思考題267
參考文獻268