科學人 8月號/2020 第222期

阿茲海默症新方向

撰文／費雪曼（Josh Fischman）
翻譯／林雅玲

現在該重新看待阿茲海默症了。一個多世紀前，神經病理學家阿茲海默（Alois Alzheimer）在演講中首度描述如今以他姓氏命名的疾病，但目前還是沒有完善的療法能對付這個竊取心智的小偷，當然也無法治癒此疾病。如今，全世界有4000萬~5000萬人罹患阿茲海默症或其他類型的失智症。醫師針對單一類型疾病投藥，屢屢痛苦失敗告終。現在，科學家認為是時候採取嶄新策略來治療這種疾病了。

幾十年來的治療方法是否有效？問問阿茲海默症患者和他們的家人就會知道。本期「2020未來醫學」的首篇，是一位患者的丈夫描述該疾病如何奪走他的妻子以及澈底摧毀他的家庭。接著我們從大腦內部到外在環境去了解致病因子，神經科學家分析出相對受到較少關注卻蘊藏治療新方向的幾個領域，例如大腦的免疫反應。我們也仔細探究主導治療方法的「類澱粉蛋白假說」（amyloid hypothesis）是否仍然屹立不搖？另一個遭忽視的領域是針對女性的研究。女性罹患阿茲海默症的風險比男性高出許多，最新研究結果發現，動情素（estrogen）和更年期在認知退化過程扮演了一定的角色。最後，近期研究顯示，空氣污染與阿茲海默症罹病風險上升有驚人的關聯性，並且探究污濁空氣如何損傷大腦。


〈失智研究另闢蹊徑〉

科學家一直無法找出治療阿茲海默症的好方法，現在是時候重新檢視這種疾病的成因，從更廣泛的層面向找出新方向。

撰文／柯希克（Kenneth S. Kosik）
翻譯／鄧子衿

在研發阿茲海默症有效療法的道路上，並沒有不可動搖的阻礙。暴力、貪婪與偏執等麻煩的人類天性，形成原因複雜多變，而且充滿不確定性，想深究則令人卻步。不過阿茲海默症基本上是個細胞生物學的難題，因此答案應該在人類的研究能力範圍之內。科學界現在很有可能已握有治療阿茲海默症的方法，只是此方法還藏在某實驗室的冷凍櫃中，和許多化學藥品放在一起。重大見解可能存在於巨量資料、病歷表、神經心理學檔案、腦造影研究、血液與腦脊髓液中的生物標記、基因組、蛋白質分析、神經元活動記錄，或是動物與細胞培養模型之中，直到被發現的那一天。
但是我們沒有發現這些線索，因為幾十年來，我們花了太多時間追蹤每個看起來光鮮亮麗的阿茲海默症新發現上，太少思索這種疾病背後的生物原理。目前科學家的研究工作建立在許多假設上，當中居於核心地位且影響力最大的假說是關於一種稱為β-類澱粉蛋白（beta-amyloid）的蛋白質片段。有大量研究支持β-類澱粉蛋白在阿茲海默症佔有重要地位，我們正在研發能減少阿茲海默症患者體內β-類澱粉蛋白濃度的藥物，但整體而言，這些藥物無法阻止患者認知功能的退化。
現在看來，認為消滅或減少β-類澱粉蛋白就能夠治療阿茲海默症的想法，實在是過於簡化這種疾病了，而且我們對於阿茲海默症的病程其實沒有更為深入且完整的知識（參見54頁〈類澱粉蛋白假說之外〉）。我們並非找錯了研究目標，但是一股腦兒的熱忱卻讓我們忽略了其他因素與β-類澱粉蛋白的基本成因。
現在該是回歸基本面的時候了。30年來，我一直在研究阿茲海默症，參與了高風險阿茲海默症家族的大型研究計畫、加入預防策略工作，並研究腦部細胞損傷的生理學。我和來自各個科學領域的同事都相信，我們需要重新檢視阿茲海默症的基礎生理學與生物學，還有資料庫和實驗室冷凍櫃，找尋之前忽略的線索。這些方法能夠讓我們建立出這種疾病病程的假說與模型，藉此找出對抗阿茲海默症的全新策略。
基於近年來重要的研究發現，目前至少有五個研究方向可能會帶來豐碩的成果，增添我們對這種疾病的認識，包括發炎造成的傷害，以及細胞間為何無法順利傳遞電訊號等。我相信相關發現，很可能引領我們找到有效的治療方法。雖然研究方向各自不同，但這些因素會在同一個人的腦中出現並導致疾病，加總起來便可能是形成阿茲海默症的元凶。

清除異常蛋白質
1900年代初期，包括阿茲海默（Alois Alzheimer）在內的幾位神經科學家，描述了因各類型失智症而死亡的患者腦中，出現只有顯微鏡才能觀察到的損傷。在阿茲海默研究的案例中發現，β-類澱粉蛋白組成的團塊位於神經元之間，稱為「老年斑」；阿茲海默症也以他的姓氏為名。有些由τ蛋白（tau protein）組成的團塊位於神經元內部，稱為「神經纖維纏結」。
一個多世紀後，我們仍不知道為何細胞沒有除去這些異常團塊？細胞清除異常蛋白質的機制幾乎和細胞本身一樣古老，阿茲海默症患者的身體到底出了什麼問題？就如同癌症病程中細胞生長失去控制，這個問題也位於相關研究的核心地位。美國聖路易華盛頓大學和其他機構的研究人員最近發現，異常蛋白質可能會離開細胞，以躲避細胞偵測異常蛋白質的系統。我們不知道異常蛋白質為何能夠辦到此事，但找出原因將有助於展開新的研究方向，了解阿茲海默症的成因與發病過程...

PM2.5，成仙或失智？

撰文／李家維
醫師友人們由台中來獅頭山寒舍，藍天碧樹，眾人猛吸氣，說暫離了中部的紫爆濁霾。又不約而同掏出PM2.5偵測器來，儀表上數字在4~6之間跳動，這是指每立方公尺的懸浮微粒微克數，低於10就是良好品質了。午餐桌上的焦點話題仍是懸浮微粒對健康的影響，眼科及耳鼻喉科醫師憂心近年來中部地區病患激增，內科醫師更直指這是引發心血管疾病的重要因素。它會升高血壓和發炎指數，進而產生血栓。濃度每增加10個單位，缺血性心臟病的死亡率就上升15~20%。短時間暴露於這污染就可能危險，長期浸淫當然更糟，也因此他們的住家和診所都裝設有高效率空氣微粒（high-efficiency particulate air, HEPA）濾網的空氣清淨機。臨別時，眾醫師賀我住在這空氣清新處，當能如仙人般長壽，然而我心中卻相當不安。
35年前回到清華園任教，宿舍是原美軍顧問團的眷區，白牆黑瓦和綠草茂樹，寬敞宜居。但不妙的是緊鄰新竹化工廠，難忍那濃厚的黑白煙和刺鼻味，眾教授抗爭了五年才結束這夢魘。不禁聯想，我五年前的急性心肌梗塞和吸了多年的濁氣相關嗎？
這兩年，我迷上了焚香和蒐集香薰。有天喜得一有獸紐沖天耳的栗色三足銅爐，爐底有「雲左山房」刻款，這是民族英雄林則徐的書房堂號啊！想著這奇緣，當晚就邀佛陀共享一爐檀香。沉浸在那甜美奶香和靈動煙靄時，無意間瞥見除濕機上儀表的警示燈，PM2.5指數高達161，是紫爆起標70的兩倍有餘，文雅竟可能引來不測。
自從石化業興起，一次性的免洗塑膠用品成了最大宗的垃圾。30年前慈濟開風氣之先，在台灣及海外推動環保回收，成效顯著。最近大愛電視台製作回顧系列影片，邀我說幾句結語。我既感動於志工們的無私奉獻，也感慨芸芸眾生現今更大的威脅是那些看不見也回收不了的垃圾。無所不在的環境荷爾蒙、水中的塑膠微粒和空氣中的PM2.5，正沛然難擋地戕害生命世界。我鄭重呼籲官員、民意代表和似乎消聲已久的環保團體，認真讀讀這期《科學人》的阿茲海默症專題報導。PM2.5不只引發心血管疾病，還會默默潛入腦子提早引爆痴呆，人、鼠、老年及嬰幼皆難免。我們還能火力全開，大肆燃煤發電嗎？

NO.222 2020年8月號
【關於封面】看著摯愛家人在阿茲海默症的摧殘下，珍貴回憶逐漸消散、認知能力日益衰退，莫不令人心痛。科學家認為是時候採取嶄新策略，跳脫幾十年來的傳統療法另尋解方，分析大腦內部和外在環境，找出蘊藏治療新方向的數個領域，為阿茲海默症患者迎來新希望。


2020未來醫學
阿茲海默症新方向

46  阿茲海默症新方向
文╱費雪曼（Josh Fischman）

48  阿茲海默症家庭無聲吶喊
文╱舒金（Joel Shurkin）
阿茲海默症一步步奪走了我妻子的記憶和性命，折磨我們的家庭，而我們和醫學界卻對它一籌莫展。

50  失智研究另闢蹊徑
文／柯希克（Kenneth S. Kosik）
科學家一直無法找出治療阿茲海默症的好方法，現在是時候重新檢視這種疾病的成因，從更廣泛的層面找出新方向。

57  更年期女性的心智小偷
文／平克特（Jena Pincott）
研究顯示，「身為女性」是阿茲海默症的高風險因子，僅次於老化的理由何在？動情素和基因變異能否解釋性別差異？

64  心智的隱形殺手：PM2.5
文／雪爾（Ellen Ruppel Shell）
汽車排放的廢氣和其他污染源釋出的懸浮微粒與阿茲海默症有強烈關聯，最新研究顯示這些懸浮微粒能從鼻、肺進入腦部。

69  空污侵害大腦
文／莊校奇
人人「聞」之色變的空污，不只損害心肺健康，還會影響記憶力、干擾睡眠。


物理學
70 飛機升力不只白努利
文／瑞吉斯（Ed Regis）
飛機為什麼能在空中飛行？單憑牛頓運動定律或白努利定律都無法詳盡解釋，即使在今日，各方專家仍然不能提出完整的理論。

保育
78 保護野貓vs.保育林鼠
文╱阿諾德（Carrie Arnold）
瀕臨滅絕物種的最大天敵竟是人類摯愛的寵物，該怎麼做才是最佳的保育之道？


科學人觀點
6   牽一「骨」而動全身  文／曾志朗

總編輯的話
8   PM2.5，成仙或失智  文／李家維

27  讀者論壇

28  科學人新聞
麻瓜版「劫盜地圖」｜失控的海洋生態｜繞極衛星新航線｜重力子會發光｜永恆的生育力｜雷射照銅，強化殺菌｜一覽世界科技進展｜偽陽性導致防疫漏洞！｜仿生奈米粒子能排毒

形上集
42  什麼是狄拉克所說的方程之美？  文／高涌泉

教科書之外
43  DNA是酸，記得哦！  文、圖／陳文盛

網上世代
44  伸縮自如的雲端原生運算  文／葉平

專家看新聞
86  阻止科學剽竊  文／柯爾曼（Mary Sue Coleman）

科學佐以詩文
87  病理學  文／坎波（Rafael Campo）

健康與科學
88  增強免疫力沒有神奇處方 文╱華立斯（Claudia Wallis）

科學焦點
89  科技公司不該反科學  文／歐瑞斯克斯（Naomi Oreskes）

反重力思考
90  伽利略與否定科學者  文／米爾斯基（Steve Mirsky）

聊聊科學人
92  完全變態的自然書寫者──吳明益  文／李詩慧

生物手記
96  冬季限定花蜜飲──長果藤  文／盧璟誼、陳凱修、王俊能

科學人書摘
100  改善空污的錯誤交通政策  文／摘自《隱形殺手 空汙》

圖表會說話
104  百萬種子庫  文╱菲謝蒂（Mark Fischetti）

編輯部的抽屜
106  未來，從這一刻改變  文／老編

《科學人》雜誌－全球科普雜誌第一品牌

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問，時間為何物？（2016/9/20全新出版） 台灣大學物理系教授 高涌泉 專文導讀

窺探大腦（2016/10/20修訂版）  中央研究院院士 曾志朗 專文導讀

發現天文之美（2016/11/20修訂版） 國立自然科學博物館館長 孫維新 專文導讀

掌握數位生活（2016/12/20全新出版） 台灣大學資工系教授 林守德專文導讀 活靈活現動物行為（2017/1/20全新出版）金鼎獎科普作家 張東君 專文導讀